L’ospedale di Santa Maria delle Croci è menzionato per la prima volta nel 939, alcune fonti lo identificano con quello di Santa Maria in Xenodochio.
L’edificio che ospitava l’ospedale di Santa Maria delle Croci era in realtà un complesso di vecchie e nuove fabbriche sviluppatesi attorno alla chiesa omonima. L’ingresso destinato alle autorità si affacciava sull’antica via Girotto (Guaccimanni), l’accesso per il pubblico era sul retro e si apriva su una piccola piazzetta, così da garantire la riservatezza necessaria dato che in quell’ingresso era collocata anche la ruota per accogliere i bambini abbandonati.
Nel 1636, dopo che un’esondazione dei fiumi Ronco e Montone aveva danneggiato irrimediabilmente l’ospedale della Trinità, Santa Maria delle Croci assunse le tre funzioni di nosocomio, brefotrofio e ospizio per i pellegrini, divenendo l’unico ospedale della città, interamente sottoposto all’autorità episcopale che nominava due priori, uno ecclesiastico e uno laico. Fino a quella data era stata retto da confraternite laiche o religiose.
Nel corso del Settecento più volte si pensò di spostare l’ospedale in un luogo più idoneo. Solo nel 1823 l’arcivescovo Antonio Codronchi, dopo aver acquistato i terreni e la fabbrica della soppressa abbazia di San Giovanni Evangelista, li dotò di attrezzature idonee all’esercizio dell’attività ospedaliera e chiese al papa l’autorizzazione di trasferirvi l’ospedale di Santa Maria delle Croci proponendo di affidarne la gestione alla Congregazione di Carità. Il trasloco avvenne nel giugno del 1827, a più di un anno dalla morte di Codronchi.
Oggi l’ospedale, che mantiene il nome di Santa Maria delle Croci, si trova in viale Vincenzo Randi.
Dell’antico complesso ospedaliero in via Guaccimanni rimane la chiesa oggi adibita a spazio espositivo per mostre d’arte. Il suo aspetto attuale, con rosone circolare in facciata circondato da laterizi, risale al XV secolo.